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La trama del filme nos presenta a Mike Wazowksi, quien deseoso de convertirse en un asustador profesional llega hasta Monsters University (MU). Durante su primer semestre, sus planes se verán frustrados cuando se cruza con el as de los sustos: James P. Sullivan, más conocido como “Sulley”. El descontrolado espíritu competitivo de ambos hará que acaben siendo expulsados del Programa de Sustos de élite de la Universidad. Para colmo, descubrirán que si pretenden enmendar las cosas, deberán trabajar juntos con una rara banda de monstruos inadaptados.
En la versión en inglés, el filme cuenta con las voces de Billy Crystal (Mike), John Goodman (Sulley), Steve Buscemi (Randy) y Helen Mirren (Dean Hardscrabble).
Según Scalon, el largometraje se centra esta vez en la historia de Mike, para lo cual trabajaron en distintas ideas. “Ambientar la historia en el momento en que Mike descubre el mundo por sí mismo nos permitió profundizar en su viaje de autoconocimiento, experimentando con él la diversión, los altibajos, las amistades y las revelaciones que conlleva el crecimiento”, dijo.