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En esta entrega, la humanidad agoniza tras la traición sufrida por Alice (Jovovich) a manos de Wesker, por tanto ella deberá regresar adonde comenzó la pesadilla: Raccoon City, ya que allí la Corporación Umbrella reúne fuerzas antes de un último ataque a los últimos supervivientes del apocalipsis.
En una carrera contra el tiempo, Alice tendrá que unir fuerzas con viejos y con un inesperado aliado en una batalla contra hordas de zombies y nuevos monstruos mutantes. Será la aventura más difícil de Alice para salvar a la humanidad, que está al borde de la extinción.