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Un día convenció a varios amigos a internarse en el corazón del monte a orar.
En 1598, fue ordenado sacerdote por el obispo fray Hernando de Trejo y Sanabria. Fue párroco dela Catedralde Asunción durante nueve años; luego se le propuso el cargo de provisor y vicario general, pero él no lo aceptó por su gran humildad, y solicitó ir a misionar al Mbaracayú.
En mayo de 1609 se le admitió enla Compañíade Jesús. En ese tiempo, Hernandarias preparaba un colosal proyecto evangelizador que los jesuitas aceptaron y al novicio Roque le designaron el Occidente (Chaco), junto con el padre Vicente Grifi. Parte de Asunción para misionar entre los temibles guaicurúes. En su corta estadía por estas tierras, logró bautizar a la hija del cacique.
Acompañó a Marcial de Lorenzana en la fundación de San Ignacio, luego fundó Itapúa, Santa Ana, Yapeyú, Concepción del Uruguay, San Nicolás, Candelaria, San Javier y Caaró, en ambas márgenes de los ríos Paraná y Uruguay.
Roque González recibió, en 1611, órdenes para evangelizar la nueva población de San Ignacio Guazú. Guiado por su gran talento de organizador, dirigió la construcción del templo.
La procesión del Santísimo Sacramento la realizaba siempre muy solemnemente; se traían las flores más exóticas y perfumadas del bosque y todos los animales posibles, hasta los más feroces.
Roque González de Santa Cruz fue sacrificado con otros compañeros por orden del cacique Ñesû, en Caaró, el 15 de noviembre de 1628.
De su cuerpo lanzado a la hoguera no se quemó su corazón, el que guardado en un arca fue llevado a Roma en 1633.
Para la conmemoración del tricentenario del martirio, la sagrada reliquia fue traída al Río dela Plataen 1928; hoy se la guarda enla Capillade los Mártires de la iglesia del Cristo Rey, inaugurada en el año 1976, en Asunción. El padre Roque con sus compañeros mártires, Alonso Rodríguez y Juan del Castillo, fueron beatificados por el papa Pío XI en 1934.
Por ley dela República, el criollo asunceno fue declarado “Ilustre ciudadano paraguayo” en 1960.
El 16 de mayo de 1988 fue canonizado por el papa Juan Pablo II y, de ese modo, se convirtió en el primer santo paraguayo.
El 15 de noviembre de cada año se conmemora el día de San Roque González de Santacruz.
Otra devoción que el padre Roque había iniciado —y que quedó arraigada muy hondamente en el pueblo paraguayo— es el amor ala Virgen María, a quien él llamó “La Conquistadora”, pues a su influjo se rendían los corazones. De los pueblos que fundó, siete se los dedicó a ella.
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