Como los lectores saben, el miércoles la Academia de las Ciencias de Suecia reveló que las ganadoras del Premio Nobel de Química 2020 son Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna por «el desarrollo de un método para la edición del genoma» (1).

El método, llamado Crispr/Cas9, es una herramienta molecular para «editar» o «corregir» el genoma de cualquier célula, incluso humana, una «tijera» molecular para cortar el ADN de manera precisa y eliminar genes defectuosos o indeseados (dejaremos para otra ocasión los obvios dilemas éticos que esto plantea, a fin de no desviarnos del tema de hoy).

Parece un nombre hermético, extraño, ajeno. «Crispr». «Cas». Pero no lo es tanto. «Crispr», para empezar, se lee «Crisper» porque lo descubrió y lo bautizó un hispanohablante y las lenguas romances, como es sabido, interponen vocales entre las consonantes, por eufonía. Y «Cas» lo añadió por la misma época, hace mucho, un amigo y colega suyo, holandés, que tuvo que abandonar esa línea de investigación por falta de condiciones materiales (2). Cosas que nos pasan a todos, en diversos terrenos. De pasiones y vocaciones abandonadas está empedrado el camino al infierno de nuestra sociedad.

A inicios del siglo XXI, esos dos, entonces muy jóvenes, microbiólogos, Francis Mojica y Ruud Jansen, intercambiaban e-mails –uno desde la Universidad de Alicante, el otro desde la de Utrecht– sobre ciertas secuencias repetidas, de función desconocida aún, en regiones no codificantes del ADN de varios procariotas (3). Buscaban el porqué de esas repeticiones, de su extendida presencia en bacterias y arqueas (4). Decidieron unir sus esfuerzos en un proyecto de investigación, pero el contrato de Ruud en su Universidad terminó y «tuvo que buscar fortuna en otro lugar» (5). Antes de eso, le comunicó a Mojica un hallazgo, uno de los hitos en el campo Crispr: a fines del 2001, el equipo de Ruud observó, junto a las repeticiones, cuatro genes, encontrados también en otros procariotas. Que estuvieran siempre junto a las repeticiones sugería una posible relación funcional de estos cuatro con aquellas (6).

«Crispr» es el acrónimo con el que Francis y Juud nombraron hace dos décadas, en el 2001, su enigmático hallazgo: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. «Cas» es la abreviatura de Crispr-associated, esos genes asociados a Crispr, los vecinos de las repeticiones, que Ruud y su equipo de Utrecht describieron en un artículo publicado en el 2002.

Eso es Crispr. Eso es Cas. Y Crispr/Cas9, el «método para la edición del genoma» que la academia ha premiado en el año de la pandemia es, para llamarlo por su nombre propio, una técnica de aplicación de herramientas Crispr a la edición del genoma. El hito biológico –sin parangón en lo que va del milenio– es el descubrimiento del sistema de defensa contra los virus mediante secuencias genéticas repetidas a intervalos regulares, el Crispr. Lo que se ha premiado esta semana no es –salvo que se interprete la decisión de la Academia como un reconocimiento indirecto o velado– ese hito, sino un método de edición genética basado en él. En el sistema inmunitario descubierto en el 2003 y descrito en el 2005 por el profesor de Microbiología de la Universidad de Alicante Francisco José Martínez Mojica. Profesor de esa universidad ahora, estudiante en ella cuando comenzó la investigación que llevaría al descubrimiento cuyas aplicaciones capturan desde hace algunos años la atención pública. Quisieron el azar y la recomendación de su director de tesis que a inicios de los 90 Mojica empezara a estudiar un microorganismo halófilo (tolerante en extremo a la sal) de la familia de las arqueas que había sido aislado en las salinas de Santa Pola, cerca de su Elche natal: la Haloferax mediterranei. Para entender cómo ese microorganismo se adapta a la alta salinidad, Mojica y su equipo secuenciaron su ADN. Encontraron segmentos repetidos a distancias regulares. Buscaron datos similares en trabajos anteriores y encontraron, en un artículo publicado en 1987 por Ishino et al., que sus colegas japoneses también se habían topado con repeticiones en E. coli (7). El estudiante quedó cautivado y dedicó una década a resolver el misterio. Descubrió que esas secuencias existían en muchos microorganismos. Escribió un artículo sobre ellas en 1995 (8), antes de una breve estancia posdoctoral en Oxford, de la que volvió a su Universidad como profesor. Sus solicitudes de subvención para continuar su investigación no fueron aprobadas, así que, en condiciones bastante limitadas en materia de espacio e instalaciones de laboratorio, siguió por su cuenta. Encontró años después, entre esas secuencias, fragmentos de genoma de los virus que infectan a bacterias y arqueas, los bacteriófagos: un enigma adicional que, algo más tarde, le permitiría comprender por fin la importancia de tan curiosa organización de una región del genoma de los microorganismos observados y plantear su hipótesis pionera. Fue en el tórrido verano del 2003 que los cabos sueltos se ataron de pronto («el momento», diría mucho después en alguna entrevista, «más feliz de mi vida»): los fragmentos de ADN de virus insertados en el sistema inmunológico de los procariotas les servían para defenderse de un ataque posterior. Crispr era un sistema de defensa adaptativo de arqueas y bacterias para luchar contra los virus. Un recuerdo de los contactos de sus ancestros con patógenos.

Aunque este descubrimiento, que revolucionó la microbiología y sentó las bases para poder analizar los componentes del sistema Crispr –y crear la técnica de edición del genoma que recibió este miércoles el Nobel de Química– sucedió una tarde de agosto del 2003, no fue publicado hasta el 2005. Esa tarde, naturalmente, Francis salió con sus colegas a celebrar, y al otro día escribió un artículo. Lo envió a Nature, que, con la sorprendente explicación de que «la idea central ya se conocía», lo rechazó en noviembre. Lo envió a Proceedings of the National Academy of Sciences, que, por la no menos asombrosa razón de su carencia de «novedad e importancia», lo rechazó en enero del 2004. El turno de rechazarlo le tocó a renglón seguido a Molecular Microbiology and Nucleic Acid Research. Finalmente –gracias a los comentarios favorables de dos revisores anónimos–, el 1 de febrero del 2005 apareció en el Journal of Molecular Evolution.

Ese fue el artículo que leyeron las nóbeles de Química Doudna y Charpentier, entre muchos otros investigadores. El artículo que sentó las bases de los descubrimientos posteriores que permitieron identificar los elementos de los sistemas Crispr y plantear la posibilidad de aplicarlos como herramientas de edición genómica.

Los sistemas Crispr son como una memoria genética de invasiones ancestrales sufridas por antepasados de las actuales generaciones de bacterias y arqueas, un legado inscrito en ellas para reconocer invasores –virus generalmente, aunque no siempre– y defenderse. Descubrir que Crispr era un sistema inmunológico con memoria hizo posible pensar en programar esa memoria y usar esos sistemas para editar material genético. Y además de Mojica, y además de Jansen, muchos otros investigadores, igualmente fascinados por el sofisticado sistema de defensa que los seres más simples del tercer planeta emplean desde hace miles de millones de años, han sido vitales para que la posibilidad de aplicar los sistemas Crispr al desarrollo de la técnica de edición genómica ahora premiada se volviera concebible.

Esa posibilidad, Charpentier y Doudna fueron las primeras en publicarla. No en plantearla. El microbiólogo lituano Virginijus Siksnys tuvo la misma idea en el mismo año, pero no con la misma suerte que ellas, pues envió su artículo antes y apareció publicado después (9). Siksnys lo envió el 6 de abril del 2012 a Cell, que lo rechazó una semana más tarde; lo condensó y lo envió el 21 de mayo a Proceedings of the National Academy of Sciences, que lo publicó el 4 de septiembre. En cambio, el artículo de Charpentier y Doudna, enviado el 8 de junio a Science, apareció el 28 de ese mismo mes. Charpentier y Doudna fueron, pues, como decíamos, las primeras en publicar que los elementos de los sistemas Crispr podían aplicarse a la edición genética. Las primeras en publicarlo, no en demostrarlo: con sendos artículos aparecidos en Science en el 2013, ese es mérito de los investigadores Feng Zhang y George Church (10). Como es habitual, en suma, existen muchos nombres importantes en estos procesos, y de más está decir que no se puede premiar a todos. Sin embargo, y sin por ello dejar de respetar y admirar los méritos de las dos investigadoras ahora galardonadas, hemos de preguntarnos qué concepto de ciencia aprueba y promueve la Academia con esta decisión.

Mojica describió por primera vez los sistemas Crispr en las arqueas de las salinas de Santa Pola a comienzos de la década de 1990. Los nombró con el famoso acrónimo que destaca su poética estructura de palíndromos en el 2002. Descubrió en el 2003 que eran sistemas de defensa desarrollados por procariotas durante miles de millones de años para defenderse de sus atacantes. Publicó su descubrimiento, a trompicones y a duras penas, en el 2005. Pero el Premio Nobel de Química 2020 ha sido para Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, que publicaron en Science cómo convertir ese descubrimiento histórico en una técnica que desata actualmente una batalla legal por las patentes y por los (teóricos) miles de millones de dólares del promisorio mercado que está abriendo. Y es preciso señalar aquí que, si bien desde un punto de vista empresarial el interés epistémico de una teoría es menos relevante que su capacidad de generar productos o aplicaciones rentables, el valor de una idea nunca lo podrá decidir la demanda del mercado. Casi una década después de que el triplemente rechazado artículo de Mojica apareciera publicado por fin, Charpentier, Doudna y varios otros investigadores plantearon posibles aplicaciones tecnológicas de ese hito en la historia del pensamiento científico, y a medida que crecía el interés comercial en esas potenciales aplicaciones, el otrora oscuro sistema de defensa microbiano descubierto hace veinte años en Alicante comenzó a ser titular de los principales diarios del mundo, a merecer dossiers en las más importantes revistas científicas, a impulsar inversiones millonarias en start-ups de biotecnología, a inspirar debates bioéticos internacionales. Y, desde esta semana, queda asociado al Nobel.

Los primeros investigadores del campo de los sistemas Crispr no querían editar el genoma ni prevenir enfermedades: querían resolver un misterio. Varios de ellos vieron rechazados sus pioneros artículos por las más prestigiosas revistas especializadas. Varios trabajaron en sus decisivas investigaciones sin subvenciones y con infraestructuras insuficientes. Varios hicieron sus históricos descubrimientos en sitios apartados de la glamorosa avenida central de la ciencia aclamada por los medios y relevante para la industria (Alicante en el caso del ilicitano Mojica, Vilnius en el caso del lituano Siksnys). Quizá ese mismo destino que los privó de apoyo les dio libertad para investigar. «Este año el premio va sobre reescribir el código de la vida», dicen los medios que dijo el secretario general de la Academia, Göran K. Hansson (11). Dijo bien: reescribirlo. No leerlo, no entenderlo, no descifrarlo. En los organismos más simples y antiguos que existen aún sobre la Tierra está escrita, en forma de oscura, rara, hermosa clave, la secreta historia del largo viaje de la vida en nuestro planeta, desde sus remotos orígenes hasta su compleja actualidad y, quizá, su insondable futuro. El descubrimiento de los sistemas Crispr iluminó un capítulo esencial de esa historia cifrada. La Academia ha premiado su aplicación tecnológica.

Notas

(1) CNN: «Otorgan el Nobel de Química por el desarrollo de un método para la edición del genoma», 7 de octubre de 2020. En línea: https://cnnespanol.cnn.com/2020/10/07/otorgan-el-nobel-de-quimica-por-el-desarrollo-de-un-metodo-para-la-edicion-del-genoma/

(2) Francisco J. Martínez Mojica: «Prólogo». En: Lluís Montoliú, Editando genes: recorta, pega y colorea. Las maravillosas herramientas CRISPR, Pamplona, Next Door Publishers, Colección El Café Cajal, 2019, 434 pp.

(3) Los seres vivos (excluyendo a los virus, por su rareza metabólica, cuya explicación requeriría un artículo aparte) se dividen en dos grupos: los eucariotas, con núcleo celular, y los procariotas (sin núcleo).

(4) Los organismos procariotas son las bacterias y las arqueobacterias o arqueas.

(5) Mojica, op. cit.

(6) Ibid.

(7) Ishino, Shinagawa, Makino, Amemura y Nakata (1987): «Nucleotide Sequence of the iap Gene, Responsible for Alkaline Phosphatase Isozyme Conversion in Escherichia coli, and Identification of the Gene Product», Journal of Bacteriology, 169, 5429-5433.

(8) Mojica et al. (1995): «Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning». Molecular Microbiology, Jul. 17, 1, pp. 85-93.

(9) Lluís Montoliú: «Un Nobel perdido para la ciencia básica española», Vox Pópuli, 7 de octubre del 2020. Disponible en línea: https://www.vozpopuli.com/altavoz/next/Nobel-perdido-ciencia-basica-espanola_0_1398760989.html

(10) Le Cong, Cox, Feng et al. (2013): «Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems», Science, vol. 339, núm. 6121, pp. 819-823. Mali, Church et al. (2013): «RNA-Guided Human Genome Engineering via Cas9», Science, vol. 339, núm. 6121, pp. 823-6.

(11) APF/EFE: «Nobel de Química para dos mujeres por “reescribir el código de la vida”», ABC Color, 08/10/2020 (https://www.abc.com.py/internacionales/2020/10/08/nobel-de-quimica-para-dos-mujeres-por-reescribir-el-codigo-de-la-vida/). «La herramienta para reescribir el código de la vida gana el Nobel de Química», La Vanguardia, 07/10/2020 (https://www.lavanguardia.com/ciencia/20201007/483910401180/premio-nobel-quimica-2020-crispr.html).

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