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En su origen, la actual San Lorenzo fue poblada por los misioneros jesuitas, que fueron expulsados en 1767 y las tierras confiscadas. Luego se instalaron en el lugar las viviendas de los trabajadores de la chacra, que integraban el asentamiento denominado Villa, según los datos publicados en el libro de Margarita Durán Estragó.
El asentamiento se extendía en la zona del hoy barrio Capilla Cue, detrás del actual predio del Ministerio de Agricultura y Ganadería (MAG). En el lugar estaba el primer templo parroquial de la ciudad en cuyo entorno se formó el poblado, que después se trasladó a su sitio actual, en el centro urbano.
En la nueva ubicación se construyó un templo, que con el tiempo fue reemplazado por la imponente iglesia Catedral, cuya edificación demandó casi medio siglo.
Historiadores concuerdan en que no existe fecha exacta de fundación del distrito en los registros oficiales. Por ello se decidió fijar como día de celebración el 10 de agosto, en coincidencia del día de su protector espiritual, San Lorenzo. Otros investigadores afirman que por una medida administrativa asumida por el capitán Agustín Fernando de Pinedo el 10 de agosto de 1775 se estableció la Villa de San Lorenzo del Campo Grande.
En sus inicios generaba alimentos para la población asuncena, que eran trasladados en “el tren lechero”, cuya réplica se encuentra en el Paseo Bicentenario.
Actualmente cuenta con cuatro shoppings, que se suman a miles de locales comerciales de diversos rubros y el populoso mercado municipal de San Lorenzo.
Industrias lácteas, de embutidos y otros, además de empresas del rubro farmacéutico están asentadas en la ciudad. También sucursales de bancos y financieras.
San Lorenzo lleva el título de “Ciudad Universitaria” porque alberga el campus de la Universidad Nacional de Asunción (UNA) con la mayoría de las facultades con diversas carreras.
Instituciones públicas como el Ministerio de Obras Públicas y Comunicaciones (MOPC), Patrulla Caminera, Dirección Nacional de Transporte (Dinatran), Ministerio de Agricultura y Ganadería (MAG), Servicio Nacional de Calidad y Salud Animal (Senacsa) se encuentran en la ciudad.
Hospitales de referencia, como Clínicas, de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNA, y el Pediátrico Niños de Acosta Ñu están instalados en la ciudad.