Stosur, de 30 años, encontró gran resistencia de la norteamericana en el primer set, pero en el desempate impuso su mayor experiencia para conseguir los puntos clave, incluido un quiebre en esa minimanga.
En el segundo, la australiana tomó el mando del partido y con dos rápidos quiebres marcó su territorio para caminar tranquila rumbo a su primer triunfo ante Lepchenko, en dos enfrentamientos.
Stosur fue campeona del US Open en el 2011, su único título de Gran Slam en su carrera.
Por el boleto a cuartos de final se medirá con la ganadora entre la china Li Na (N.9) y la británica Laura Robson, 89ª jugadora del ranking mundial.