El serbio necesitó dos horas y seis minutos para imponerse a un combativo Murray, campeón el pasado año en la capital española, que con su derrota también perderá su puesto de número dos del mundo en favor del suizo Roger Federer en la próxima clasificación el lunes.
Ganador este año en Doha, en el Open de Australia, Indian Wells y Miami, Djokovic añade su segundo trofeo madrileño a su palmarés, tras el que había conseguido en 2011.
De paso también es su 29º Masters 1000, que constituye un récord.
Su nueva victoria borra de golpe su sorpresiva eliminación ante el entonces N.55 del mundo en Montecarlo, cuando está a punto de encarar el torneo de Roma y Roland Garros.
Es el primer título que Djokovic le gana a Murray en tierra batida, sumando su 23ª victoria sobre el británico, al que se ha enfrentado en 33 ocasiones.
El primer set fue cómodo para el serbio, que comenzó rompiendo el servicio de Murray en el juego inicial para ir por delante.
Novak mantuvo la iniciativa ante un Murray que sufría las devoluciones a la línea de su rival.
Con 3-1 en el marcador, dos pelotas a la red de Murray contribuyeron a que el serbio volviera a romper su servicio para ponerse 4-1 y asegurar su ventaja.
Djokovic, que había eliminado en semifinales al japonés Kei Nishikori, N.6 del mundo, pareció dejarse ir algo más en el segundo set, lo que aprovechó Andy para recuperarse.
El británico rompió el servicio de su rival para ponerse 3-1 y en el siguiente juego cuatro buenos saques, dos de ellos ace, una de la mejores armas de Murray este domingo, sirvieron ponerse 4-1 y consolidar el break anterior.
Murray se limitó a defender su saque ante un tranquilo Djokovic para llevarse la segunda manga.
En el tercer set, con 3-2 para Djokovic, tres errores de Murray le hicieron ceder su servicio dejando en ventaja 4-2 al serbio.
El serbio cerró el encuentro con un 6-3 final en un largo último juego de más de 10 minutos, en el que Murray desaprovechó hasta siete pelotas de break.