Alí tenía 22 años y todavía era conocido como Cassius Clay cuando ganó el título de los pesados al vencer a Sonny Liston por primera vez el 25 de febrero de 1964 en Miami, Florida. El impetuoso retador que hablaba rápido se burló de Liston sin cesar en la previa de la pelea, pero pocos esperaban que ganara. Clay salió fuerte, usando su velocidad y juego de piernas para sacar ventaja contra el lento Liston. Después del sexto round, Liston, con heridas y moretones bajo los ojos y aparentemente con un hombro lesionado, anunciaba que no podía continuar. Clay ganó la pelea por nocaut técnico y luego proclamó al mundo: “¡Soy el más grande!"
El 25 de mayo de 1965, ya como Mohamed Ali, se volvió a enfrentar a Liston en una revancha en Lewiston, Maine. Fue una victoria por nocaut en el primer round de Ali, en uno de los más controvertidos resultados en la historia del boxeo. A mitad del primer asalto, Liston tiró un jab de izquierda y Ali respondió con una derecha rápida, golpeando a su rival desde abajo. Liston cayó de espaldas, se dio la vuelta y se puso en una rodilla y luego cayó de nuevo. Muchos de los asistentes no vieron el golpe decisivo, apodado por los críticos como “golpe fantasma” pero llamado por Ali el “golpe de anclaje”. La escena era caótica, con el árbitro Jersey Joe Walcott luchando para conseguir que Ali se fuera a una esquina neutral, lo que creó confusión sobre el recuento. Liston dijo que fue golpeado por un “buen golpe de derecha”, pero dijo que podría haber continuado pues había oído claramente el recuento.
La pelea original del siglo en el Madison Square Garden el 8 de marzo de 1971. El premio de 2,5 millones de dólares para cada boxeador fue el más grande para cualquier artista o deportista en ese momento, y 50 países compraron los derechos para la transmisión. Alí comenzó dominando los tres primeros rounds al castigar con varios golpes a Frazier. Este comenzó a tomar el control en el cuarto con una serie de ganchos de izquierda al cuerpo de Ali. En el undécimo round Frazier arrincona a Ali en una esquina, con un gancho de izquierda que casi lo derriba. Ali sobrevivió y luchó bien en los siguientes tres asaltos. Temprano en el decimoquinto asalto Frazier conectó otro gancho de izquierda y Ali, con la mandíbula hinchada, se levantó rápidamente y se mantuvo de pie en medio de una lluvia de golpes, pero Frazier retuvo el título en decisión unánime, propinándole a Ali su primera derrota profesional.
Ali se convirtió en el segundo boxeador de la historia, después de Floyd Patterson, en recuperar el título mundial de peso pesado cuando noqueó a George Foreman en el octavo round en Kinshasa, entonces Zaire, el 30 de octubre de 1974. Ali llegó a bailar, y Foreman, temido por su pegada y presencia física pura, se fue directamente hacia él. Al principio del segundo asalto Ali fue a las cuerdas y se mantuvo cubierto, dejando a Foreman lanzar golpes desde lejos. Foreman golpeaba con energía en medio de un calor sofocante, incitado por las burlas de Alí, quien conectó a Foreman con una combinación al inicio del cuarto y de nuevo al final del quinto, cuando el campeón se veía claramente cansado. En el octavo Alí conectó una combinación final, un gancho de izquierda que sacudió la cabeza de Foreman y una derecha dura envió a Foreman hacia atrás a la lona. Foreman no pudo levantarse antes de la cuenta y el combate se dio por terminado.
Ali se encontraba con un estado de ánimo alegre en su tercera pelea contra su archirrival Joe Frazier. Pero las burlas de Ali a Frazier al decirle “gorila tonto feo” y “Campeón del hombre blanco” enfurecieron a Frazier, que entrenó con intensidad para el combate que se celebró en Manila el 1 de octubre de 1975. Ali salió rápido con una serie de combinaciones, pero Frazier contratacó y como Alí se veía cansado, Frazier centró su ataque con ganchos de izquierda muy perjudiciales. Frazier dominó los asaltos intermedios, pero comenzó a cansarse en el décimo y Ali comenzó a girar con agilidad. En el undécimo round Ali conectó una serie de combinaciones rápidas que dejaron a Frazier con los ojos cerrados por la hinchazón. El entrenador de Frazier, Eddie Futch, detuvo la pelea durante antes de iniciarse el decimoquinto round pese a las objeciones de Frazier, que fue aclamado por Alí como “el mejor boxeador en el mundo - a mi lado”.