Lopetegui ha dirigido un total de 18 partidos en la competición más prestigiosa del mundo a nivel de clubes, siempre como técnico del Porto, y con un balance de once victorias, cuatro empates y tres derrotas.
En su primera participación, en la temporada 2014-15, fue su mejor experiencia. El Porto superó la previa ante el Lille y un grupo con Bate Borisov, Shaktar y Athletic Club. Superó con mucha superioridad los octavos de final ante el Basilea y convertido en una de las sensaciones del torneo, fue frenado en seco por el Bayern Múnich en el peor recuerdo de Lopetegui en la Champions.
Tras ganar la ida de los cuartos de final 3-1, fue vapuleado en el Allianz Arena en la goleada más dura de su carrera, un 6-1 incontestable de un Bayern al que dirigía Pep Guardiola.
Su segunda experiencia en la competición tuvo un recorrido más corto y el Porto cayó en la fase de grupos incapaz de ganar al Dynamo de Kiev, con el Maccabi Tel Aviv al que venció en sus dos partidos y una derrota final en campo del Chelsea que provocó el adiós.
Con el Real Madrid retoma un testigo complejo, el de Zinedine Zidane que ganó todas las Ligas de Campeones que dirigió, tres títulos consecutivos para el equipo que reina en la competición con trece conquistas.