El equipo argentino es el único, en las 21 ediciones del torneo, que ha conquistado dos títulos consecutivos, en 2004 y 2005.
En 2004, al cuadro Xeneize lo lideró en la tercera edición de la Sudamericana el tridente ofensivo que conformaron un joven Carlos Tevez, de apenas 20 años de edad, Guillermo Barros Schelotto y el goleador Martín Palermo.
En octavos de final, Boca Juniors eliminó al también argentino San Lorenzo en penaltis, tras igualar 2-2 en el marcador global. Y en cuartos apeó al paraguayo Cerro Porteño al empatar 1-1 la serie que se decidió también en penaltis.
En semifinales, el Xeneize sacó del camino al Internacional brasileño, al que venció por 4-2 en casa y con el que empató 0-0 en Porto Alegre.
Ese Boca Juniors, dirigido por Jorge Benítez, se consagró campeón en 2004 tras superar al Bolívar boliviano.
En la ida cayó por 1-0 en el estadio Hernando Siles, de La Paz, y en la vuelta se impuso por 2-0 en La Bombonera, de Buenos Aires, con goles de Palermo y Tevez.
En esa edición hubo 35 participantes y todos los partidos se jugaron por el sistema de eliminación directa a partidos de ida y vuelta.
La Copa Sudamericana de 2005 le permitió a Boca Juniors ganar por segunda vez consecutiva el título del certamen.
La cuarta edición de la competición tuvo como novedad la presencia de clubes de México y Estados Unidos por invitación de la Conmebol.
Los mexicanos estuvieron representados con Pumas UNAM y América, y por los estadounidenses participó el DC United.
Aquella conquista de Boca Juniors se decidió en la tanda de penaltis por 4-3 a favor del Xeneize en La Bombonera, ante unos aguerridos Pumas UNAM con los que igualaron 1-1 en los choques de ida y vuelta.
Esa fue la primera final del torneo que se decidió en la instancia de cobros desde el punto penal.
Dirigidos por Alfio 'el Coco' Basile, Boca Juniors encaró el torneo con una formación renovada en un noventa por ciento, pero en la que se mantenían Palermo y el portero Roberto Abbondanzieri.
En octavos y cuartos de final Boca Juniors se enfrentó con dos viejos conocidos de la anterior edición, y los volvió a eliminar, Cerro Porteño e Internacional; y en semifinales apeó al chileno Universidad Católica.
Después de esos dos bicampeonatos el desempeño de Boca Juniors en la Sudamericana volvió a ser notorio cuando llegó a la semifinal del 2014 y se enfrentó con su más enconado rival, River Plate, que lo eliminó y se coronó campeón.
La final de la vigésima primera edición de la Copa Sudamericana entre Sao Paulo e Independiente del Valle se jugará el 1 de octubre en el estadio Mario Alberto Kempes, de la ciudad argentina de Córdoba.