La variante se encontró en un hombre ya fallecido, que no tuvo problemas cognitivos hasta los 67 años, aun siendo portador de una mutación conocida como Paisa, en el gen PSEN1, que predispone a sufrir alzhéimer autosómico dominante (ADAD), una forma hereditaria poco frecuente.
Los portadores de Paisa suelen desarrollar deterioro cognitivo leve a una edad media de 44 años, demencia a los 49 y fallecen por complicaciones a los 60.
Un grupo de investigadores colombianos, estadounidenses y alemanes publican en Nature Medicine los detalles de este caso, localizado a través del Estudio de Investigación de Biomarcadores Colombia-Boston (Colbos).
Ese grupo sigue en Colombia a una familia extendida de unas 6.000 personas con la variante Paisa, un grupo de población descubierto hace treinta años por Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquía y coautor del nuevo estudio.
La variante genética ahora identificada y que han llamado Reelin-COLBOS se produce en el gen RELN, que codifica la proteína reelina, que tiene un papel fundamental en la regulación del desarrollo y la función de las células cerebrales.
El de este hombre es el segundo caso descrito de esa forma de mayor resistencia en el tiempo al ADAD, después del de una mujer de la misma familia ampliada, descrito en 2019, aunque ella presentaba una variante protectora de otro tipo.
CASOS EXCEPCIONALES
La naturaleza hizo “un experimento excepcional con estos sujetos: los dotó de un gen que causa el alzhéimer y, al mismo tiempo, de otro gen que los protegió de los síntomas de la enfermedad durante más de dos décadas”, destacó Lopera.
La solución pasa por “imitar a la naturaleza desarrollando terapias que imiten el mecanismo de protección de estas variantes genéticas en sujetos con riesgo de padecer la enfermedad”, agregó el investigador en un comunicado del Mass General Brigham, una red de hospitales con sede en Boston (Estados Unidos).
El equipo analizó datos clínicos y genéticos de unas 1.200 personas de Colombia portadoras de la mutación Paisa, en el que identificaron a ese hombre que permaneció sin deterioro cognitivo hasta los 67 años, progresó a demencia moderada a los 72 y falleció a los 74.
El equipo comparó este caso con el de la mujer con otra variante genética poco frecuente del gen que codifica la apolipoproteína E (APOE), denominada Christchurch.
Esa mujer permaneció sin deterioro cognitivo casi treinta años después de la edad prevista de aparición, a pesar de mostrar indicios de azhéimer en el cerebro.
Dos de las características del alzhéimer son la presencia en el cerebro de placas del péptido beta amiloide y la formación de ovillos de proteína tau.
Tras comparar las características de ambas personas, el equipo vio que mostraban una patología amiloide generalizada en el cerebro.
Sin embargo, había una agregación limitada de la proteína tau en la corteza entorrinal, una región cerebral que se ve afectada característicamente en las primeras fases clínicas del alzhéimer.
Los investigadores sugieren que la variante Reelin-COLBOS puede ser más eficaz para limitar la agregación de proteína tau y la formación de ovillos.
Aunque no pueden descartar por completo que otros factores, incluidas variantes genéticas adicionales, hayan contribuido a la resistencia del paciente frente a los síntomas, las pruebas experimentales en estudios preclínicos implican fuertemente a esa variante.
El equipo tiene previsto continuar su trabajo para identificar más pacientes protegidos de estas familias colombianas y también investigar tratamientos dirigidos a esta vía protectora.