El cáncer no es solo un tumor, sino el tumor y su contexto y este nuevo sistema, denominado METPlatform, permite investigar con muestras de pacientes en un contexto real, en el que las células metastásicas crecen en el microambiente tumoral que las rodea, en este caso el cerebro.
Sus responsables son científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España y los resultados de la validación de esta técnica y de sus primeros experimentos -en los que se han identificado inhibidores que podrían ser útiles en un futuro para tratar la metástasis cerebral- se publican en la revista EMBO Molecular Medicine.
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Entre un 10 y un 30% de los pacientes de cáncer desarrollan metástasis cerebral, procedente sobre todo de tumores de mama, pulmón y piel.
El hecho de que no haya estrategias específicas curativas contra este tipo de metástasis, convierten esta enfermedad en un grave y creciente problema de salud pública, señala el CNIO, que recuerda que una de las grandes limitaciones para el tratamiento es que tradicionalmente estos pacientes han sido excluidos de los ensayos clínicos.
Identificar la metástasis
El objetivo, por tanto, además de tratar de comprender por qué algunas células tumorales logran superar las fuertes barreras defensivas del cerebro, es explorar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores que identifiquen la metástasis cerebral más agresiva.
La plataforma de la que ahora se presentan los primeros resultados genera una nueva manera de hacer cribado de fármacos y tiene como novedad el uso del propio tejido tumoral de los pacientes, explica a Efe Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO.
La estrategia parte de los denominados cultivos organotípicos, cuyo objetivo final es el uso “ex vivo” de tejidos compatibles con distintos experimentos. En este trabajo, Valiente y su equipo han demostrado que también pueden ser usados directamente con las muestras de pacientes.
Una vez que se reciben de los hospitales las muestras de tejido cerebral fresco o “vivo” afectado por metástasis, se procesan con una sencilla metodología que permite su cultivo en el laboratorio durante unos pocos días.
Técnica de cribado
Sobre estos cultivos se aplica la técnica de cribado METPlatform, donde se analiza el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea.
“La ventaja es que por primera vez podemos usar baterías de fármacos para preguntar si funcionan eliminando la metástasis que crece en el órgano en el que se desarrolla en la vida real”. Esto es importante, añade Valiente, porque “sabemos que la metástasis necesita las células cancerígenas pero también la interacción con el entorno” para progresar.
Este sistema de cribado es “infinitamente superior a otros”, ya que es “muy sencillo y fácil de implantar en el laboratorio, no requiere de tecnología sofisticada, es mucho más barato y rápido”: se pueden obtener resultados en 7 días, frente a los meses que se necesitan para obtenerlos en ratones.
La herramienta favorece la reducción del uso de animales de experimentación pero no los sustituye; siempre debe haber un paso por animales, por ejemplo, para comprobar la toxicidad de las moléculas.
Fármacos identificados
En los primeros experimentos con esta técnica, el equipo realizó un cribado con una librería de 114 compuestos ya aprobados o en ensayos clínicos; entre los fármacos identificados están los inhibidores de HSP90, que ya se han testado para distintos tumores aunque nunca en metástasis cerebral.
Este estudio sugiere que estos inhibidores podrían ser útiles ya que su diana, HSP90, está aumentada en la metástasis cerebral. El uso del inhibidor de HSP90 en modelos animales y en cultivos organotípicos de metástasis cerebral obtenidos de 19 pacientes con distintos cánceres mostraron una potente actividad anti-tumoral.
No obstante, Valiente es cauto, ya que estas moléculas han mostrado efectos secundarios y toxicidades en ensayos clínicos de pacientes con cáncer, y adelanta que habrá que buscar una ventana terapéutica segura o explorar su uso en combinación con otros.
La alternativa de los objetivos de esta plataforma es buscar biomarcadores para identificar aquellos pacientes que tienen peor pronóstico, para lo que el equipo encontró una firma molecular de cuatro genes relacionados con HSP90.
Inhibidor de HSP90
“Especulamos que esta firma de mal pronóstico puede identificar a aquellos pacientes con mayor sensibilidad al inhibidor de HSP90″, apunta el investigador: de validarse, esto podría ser determinante para un mejor manejo clínico de la metástasis cerebral.
Los investigadores ahora confían en que METPlatform pueda posicionarse como “avatar” de los propios pacientes, es decir, incorporarla en ensayos clínicos para testar sobre la propia biopsia del paciente el fármaco a recibir para saber cuanto antes si funciona: en una prueba de concepto vieron que esta técnica es capaz de predecir en casi un 90 % qué paciente iba a responder y cuál no.
Esta investigación contó con distintos hospitales españoles que, a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer), suministraron tejido vivo de pacientes: Hospital Universitario 12 de Octubre y de La Princesa (ambos en Madrid), Hospital Álvaro Cunqueiro (Complejo Hospitalario de Vigo), Hospital Universitario de Burgos, Unidad de Investigación y Complejo Hospitalario Universitario de Albacete y Hospital Universitario de Bellvitge.