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Este será el noveno juego oficial de Lionel Andrés Messi en contra de una selección de Paraguay. Hay que recordar que la AFA lo había hecho debutar en un amistoso ante Paraguay en el 2004, cuando se mencionaba que podría jugar para España. Esa vez fue goleada de los albicelestes (8-0) y uno de los goles lo anotó Messi, pero fue amistoso.
El primer partido oficial de Messi con la albiceleste ante Paraguay fue uno muy recordado por los paraguayos. El 3 de setiembre de 2005 en el Defensores del Chaco cuando Paraguay ganó 1-0 con gol de Roque Santa Cruz. Lionel Messi ingresó a los 80 minutos de juego.
El segundo partido fue en la Copa América de 2007, Messi también ingresó en la segunda etapa y Argentina ganó 1-0. En el 2008 por las eliminatorias para Sudáfrica 2008 jugó los 90 minutos en cancha de River Plate en el empate 1-1.
El cuarto partido de Messi ante la albirroja fue de nuevo en el Defensores del Chaco. En setiembre de 2009 con el golazo de Nelson Haedo Valdez que significó la victoria de Paraguay y la clasificación al Mundial. En el 2012 volvió a encontrarse con los paraguayos en eliminatorias y anotó su primer gol, fue de tiro libre, en la victoria 3-1 de los albicelestes.
En setiembre del 2013 volvió al Defensores del Chaco para golear 5-2 a Paraguay por las eliminatorias para Brasil 2014 y marcar dos goles. Los últimos dos juegos fueron en la Copa América de Chile 2015. En el primer partido hubo un empate de 2-2 con un gol de Messi. El segundo fue en las semifinales de dicho torneo que fue favorable a los argentinos por 6-1.
Fueron 8 partidos oficiales de Lionel Messi jugando con Argentina frente a Paraguay, marcó cuatro goles. Paraguay ganó dos partidos, Argentina ganó 4 y se registraron 2 empates.